Vaksin mRNA Pfizer pikeun COVID parantos ngajantenkeun gairah pikeun ngagunakeun asam ribonukleat (RNA) salaku target terapi.Sanajan kitu, nargétkeun RNA jeung molekul leutik pisan nangtang.

RNA ngan boga opat blok wangunan: adénin (A), sitosin (C), guanin (G), jeung urasil (U) nu ngagantikeun timin (T) kapanggih dina DNA.Hal ieu ngajadikeun selektipitas ubar hiji halangan ampir insurmountable.Sabalikna, aya 22 asam amino alami anu nyusun protéin, anu ngécéskeun kunaon kalolobaan ubar nargétkeun protéin gaduh selektivitas anu lumayan.

Struktur jeung pungsi RNA

Sapertos protéin, molekul RNA gaduh struktur sékundér sareng térsiér, sapertos anu dipidangkeun dina gambar di handap ieu.Sanajan éta makromolekul ranté tunggal, struktur sékundérna ngawangun nalika papasangan basa ngabalukarkeun bulges, puteran, sarta héliks.Lajeng, tilepan tilu diménsi ngakibatkeun struktur tersiér RNA, nu penting pisan pikeun stabilitas jeung fungsi na.

Gambar 1. Struktur RNA

Aya tilu jinis RNA:

• Messenger RNA (mRNA)nranskripsikeun informasi genetik tina DNA jeung ditransfer salaku runtuyan basa kana ribosom;l
• RNA ribosom (rRNA)mangrupa bagian tina organél sintésis protéin nu disebut ribosom, nu diékspor ka sitoplasma jeung mantuan narjamahkeun informasi dina mRNA kana protéin;
• Transfer RNA (tRNA)mangrupa tumbu antara mRNA jeung ranté asam amino nu ngawangun protéin.

Targeting RNA salaku udagan terapi pisan pikaresepeun.Kapanggih yén ngan 1,5% tina génom urang anu tungtungna ditarjamahkeun kana protéin, sedengkeun 70% -90% ditranskripsi kana RNA.Molekul RNA anu paling penting pikeun sakabéh organisme hirup.Numutkeun "dogma sentral" Francis Crick, peran RNA anu paling kritis nyaéta narjamahkeun inpormasi genetik tina DNA kana protéin.Salian ti éta, molekul RNA ogé mibanda fungsi séjén, diantarana:

• Akting salaku molekul adaptor dina sintésis protéin;l
• Ngalayanan salaku utusan antara DNA jeung ribosom;l
• Aranjeunna pamawa inpormasi genetik dina sadaya sél hirup;l
• Ngamajukeun pilihan ribosom tina asam amino anu leres, anu dipikabutuh pikeun sintésis protéin anyardina vivo.

Antibiotik

Sanajan kapanggih dina awal 1940s, mékanisme aksi loba antibiotik teu elucidated nepi ka ahir 1980s.Ieu kapanggih yén proporsi badag tina antibiotik meta ku ngabeungkeut ribosom baktéri pikeun nyegah eta tina nyieun protéin luyu, kukituna maéhan baktéri.

Contona, antibiotik aminoglikosida meungkeut A-situs 16S rRNA, nu mangrupa bagian ti subunit ribosom 30S, lajeng ngaganggu sintésis protéin pikeun ngaganggu tumuwuhna baktéri, pamustunganana ngabalukarkeun maot sél.Situs A nujul kana situs aminoasil, ogé katelah situs akséptor tRNA.Interaksi lengkep antara ubar aminoglikosida, sapertosparomomycin, jeung A-situs tinaE. coliRNA ditémbongkeun di handap.

Gambar 2. Interaksi antara paromomycin jeung A-situs tinaE. coliRNA

Hanjakalna, seueur sambetan A-site, kalebet ubar aminoglikosida, gaduh masalah kaamanan sapertos nefrotoksisitas, gumantung kana dosis, sareng ototoksisitas anu teu tiasa dibalikkeun khusus.Toksisitas ieu hasil tina kurangna selektivitas dina obat aminoglikosida pikeun mikawanoh molekul leutik RNA.

Ditémbongkeun saperti dina gambar di handap: (a) struktur baktéri, (b) mémbran sél manusa, jeung (c) mitokondria manusa A-situs pisan sarupa, sahingga A-site inhibitor ngabeungkeut sakabéh éta.

Gambar 3. The non-selektif A-situs inhibitor mengikat

Antibiotik tetracycline ogé ngahambat situs A rRNA.Aranjeunna sacara selektif ngahambat sintésis protéin baktéri ku cara ngariung sacara malik ka daérah hélik (H34) dina subunit 30S anu dikompléksikeun sareng Mg.²⁺.

Di sisi séjén, antibiotik macrolide meungkeut deukeut situs kaluar (E-site) torowongan ribosom baktéri pikeun péptida nascent (NPET) jeung sawaréh ngahalangan eta, kukituna ngahambat sintésis protéin baktéri.Tungtungna, oxazolidinone antibiotik kayaninglinezolid(Zyvox) ngabeungkeut kana celah jero dina subunit ribosom 50S baktéri, nu dikurilingan ku nukléotida 23S rRNA.

Antisense oligonucleotides (ASO)

Ubar antisense nyaéta polimér asam nukléat anu dirobih kimia anu nargétkeun RNA.Aranjeunna ngandelkeun papasangan dasar Watson-Crick pikeun ngabeungkeut target mRNA, nyababkeun panyimpen gén, blokade sterik, atanapi parobahan splicing.ASO tiasa berinteraksi sareng pra-RNA dina inti sél sareng mRNA dewasa dina sitoplasma.Éta tiasa nargétkeun ékson, intron, sareng daérah anu teu ditarjamahkeun (UTR).Nepi ka ayeuna, langkung ti belasan obat ASO parantos disatujuan ku FDA.

Gambar 4. Téhnologi Antisense

Ubar molekul leutik nargétkeun RNA

Dina 2015, Novartis ngalaporkeun yén aranjeunna mendakan régulator splicing SMN2 anu disebut Branaplam, anu ningkatkeun asosiasi U1-pre-mRNA sareng nyalametkeun beurit SMA.

Di sisi anu sanés, PTC/Roche's Risdiplam (Evrysdi) disatujuan ku FDA di 2020 pikeun pengobatan SMA.Sapertos Branaplam, Risdiplam ogé dianggo ku ngatur splicing gén SMN2 relevan pikeun ngahasilkeun protéin SMN fungsional.

RNA degradasi

RBM nangtung pikeun protéin motif RNA-ngabeungkeut.Intina, indole sulfonamide mangrupakeun napel molekular.Éta sacara selektif ngarékam RBM39 kana ligase ubiquitin CRL4-DCAF15 E3, promosi polyubiquitination RBM39 sareng degradasi protéin.Deplesi genetik atanapi degradasi dimédiasi sulfonamide tina RBM39 nyababkeun abnormalitas splicing génom-lega anu signifikan, pamustunganana ngabalukarkeun maot sél.

RNA-PROTACs dikembangkeun pikeun nguraikeun protéin RNA-binding (RBPs).PROTAC ngagunakeun linker pikeun nyambungkeun ligase ligase E3 ka ligan RNA, nu ngabeungkeut RNA na RBPs.Kusabab RBP ngandung domain struktural nu bisa ngabeungkeut runtuyan oligonucleotide husus, RNA-PROTAC ngagunakeun runtuyan oligonucleotide salaku ligan pikeun protéin dipikaresep (POI).Hasil ahir nyaéta degradasi RBPs.

Anyar-anyar ieu, Profesor Matthew Disney ti Scripps Institution of Oceanography nimukeun RNAribonuclease-targeting chimeras (RiboTACs).RiboTAC mangrupikeun molekul hétérofungsi anu ngahubungkeun ligan RNase L sareng ligan RNA sareng linker.Éta sacara khusus tiasa ngarékam RNase L endogen ka target RNA khusus, teras suksés ngaleungitkeun RNA nganggo mékanisme pemecahan asam nukléat sélular (RNase L).

Salaku panalungtik leuwih jéntré ngeunaan interaksi antara molekul leutik jeung targét RNA, leuwih ubar ngagunakeun métode ieu bakal muncul dina mangsa nu bakal datang.