Sumber: Médis Micro
Saatos wabah COVID-19, dua vaksin mRNA gancang disatujuan pikeun pamasaran, anu langkung narik perhatian kana pamekaran obat asam nukléat.Dina taun-taun ayeuna, sajumlah ubar asam nukléat anu berpotensi janten ubar blockbuster parantos nyebarkeun data klinis, kalebet panyakit jantung sareng métabolik, panyakit ati, sareng rupa-rupa panyakit anu jarang.Ubar asam nukléat diperkirakeun janten ubar molekul leutik salajengna sareng ubar antibodi.Jenis ubar panggedéna katilu.
Kategori ubar asam nukléat
Asam nukléat nyaéta sanyawa makromolekul biologis anu dibentuk ku polimérisasi seueur nukléotida, sareng mangrupikeun salah sahiji zat anu paling dasar pikeun kahirupan.Ubar asam nukléat nyaéta rupa-rupa oligoribonucleotides (RNA) atanapi oligodeoxyribonucleotides (DNA) kalayan fungsi anu béda-béda, anu tiasa langsung mangaruhan gén target anu nyababkeun panyakit atanapi target mRNA pikeun ngubaran panyakit dina tingkat gén.
▲Prosés sintésis tina DNA ka RNA jadi protéin (Sumber gambar: bing)
Ayeuna, ubar asam nukléat utama kalebet asam nukléat antisense (ASO), RNA interfering leutik (siRNA), microRNA (miRNA), RNA aktivasina leutik (saRNA), RNA utusan (mRNA), aptamer, sareng ribozim., Antibody nucleic acid conjugated drugs (ARC), jsb.
Salian mRNA, panalungtikan sareng pamekaran ubar asam nukléat sanés ogé nampi perhatian langkung dina taun-taun ayeuna.Taun 2018, ubar siRNA munggaran di dunya (Patisiran) disatujuan, sareng éta mangrupikeun ubar asam nukléat munggaran anu nganggo sistem pangiriman LNP.Dina taun-taun ayeuna, laju pasar ubar asam nukléat ogé gancangan.Dina taun 2018-2020 waé, aya 4 ubar siRNA, Tilu obat ASO disatujuan (FDA sareng EMA).Salaku tambahan, Aptamer, miRNA sareng widang sanésna ogé ngagaduhan seueur ubar dina tahap klinis.
Kaunggulan jeung tantangan ubar asam nukléat
Kusabab 1980s, panalungtikan sarta pamekaran ubar anyar dumasar-target geus laun dimekarkeun, sarta sajumlah badag ubar anyar geus kapanggih;ubar kimia molekul leutik tradisional jeung ubar antibodi duanana exert éfék farmakologis ku ngabeungkeut protéin target.Protéin target tiasa Enzim, reséptor, saluran ion, jsb.
Sanaos ubar-molekul leutik gaduh kaunggulan produksi anu gampang, administrasi lisan, sipat farmakokinetik anu langkung saé, sareng gampang ngalangkungan mémbran sél, kamekaranana dipangaruhan ku kamampuan narkotika target (sareng naha protéin target ngagaduhan struktur sareng ukuran kantong anu pas)., Jero, polaritasna, jsb);nurutkeun hiji artikel dina Nature2018, ngan 3.000 tina ~ 20.000 protéin disandi ku génom manusa bisa jadi ubar, sarta ngan 700 boga ubar pakait dimekarkeun (dina utamana molekul kimiawi leutik).
Kauntungan pangbadagna ubar asam nukléat nyaéta yén ubar béda bisa dimekarkeun ngan ku cara ngarobah runtuyan basa asam nukléat.Dibandingkeun sareng ubar anu dianggo dina tingkat protéin tradisional, prosés pangwangunanna basajan, éfisién, sareng khusus sacara biologis;dibandingkeun sareng perlakuan tingkat DNA génomik, ubar asam nukléat teu gaduh résiko integrasi gen sareng langkung fleksibel dina waktos perlakuan.nginum obat bisa dieureunkeun lamun euweuh perlakuan diperlukeun.
Ubar asam nukléat gaduh kaunggulan atra sapertos spésifisitas tinggi, efisiensi tinggi sareng pangaruh jangka panjang.Nanging, kalayan seueur kauntungan sareng pamekaran anu gancang, ubar asam nukléat ogé nyanghareupan sababaraha tantangan.
Salah sahijina nyaéta modifikasi RNA pikeun ningkatkeun stabilitas obat asam nukléat sareng ngirangan immunogenicity.
Anu kadua nyaéta ngembangkeun operator pikeun mastikeun stabilitas RNA salila prosés mindahkeun asam nukléat jeung ubar asam nukléat pikeun ngahontal sél target / organ target;
Anu katilu nyaéta perbaikan sistem pangiriman narkoba.Kumaha carana ningkatkeun sistem pangiriman ubar pikeun ngahontal éfék anu sarua kalayan dosis low.
Modifikasi kimiawi ubar asam nukléat
Ubar asam nukléat éksogén kedah ngatasi seueur halangan supados tiasa asup kana awak pikeun maénkeun peran.Halangan ieu ogé nyababkeun kasusah dina pamekaran ubar asam nukléat.Nanging, kalayan pamekaran téknologi anyar, sababaraha masalah parantos direngsekeun ku modifikasi kimiawi.Sareng terobosan dina téknologi sistem pangiriman parantos maénkeun peran anu penting dina pamekaran obat asam nukléat.
Modifikasi kimiawi tiasa ningkatkeun kamampuan ubar RNA pikeun nolak degradasi ku endonuklease endogen sareng exonucleases, sareng ningkatkeun efektivitas obat.Pikeun ubar siRNA, modifikasi kimiawi ogé tiasa ningkatkeun selektivitas untaian antisensena pikeun ngirangan kagiatan RNAi di luar target, sareng ngarobih sipat fisik sareng kimia pikeun ningkatkeun kamampuan pangiriman.
1. Modifikasi kimiawi gula
Dina tahap awal ngembangkeun ubar asam nukléat, loba sanyawa asam nukléat némbongkeun aktivitas biologis alus in vitro, tapi aktivitas maranéhanana di vivo ieu greatly ngurangan atawa leungit sagemblengna.Alesan utama nyaéta asam nukléat anu teu dirobih gampang direcah ku énzim atanapi zat endogen anu sanés dina awak.Modifikasi kimiawi gula utamana ngawengku modifikasi 2-posisi hidroksil (2'OH) gula jadi methoxy (2'OMe), fluorine (F) atawa (2'MOE).Parobihan ieu tiasa suksés ningkatkeun kagiatan sareng selektivitas, ngirangan épék kaluar-target, sareng ngirangan efek samping.
▲ Modifikasi kimiawi gula (sumber gambar: rujukan 4)
2. modifikasi kerangka asam fosfat
Modifikasi kimiawi tulang tonggong fosfat anu paling sering dianggo nyaéta phosphorothioate, nyaéta, oksigén non-bridging dina tulang tonggong fosfat nukléotida diganti ku walirang (modifikasi PS).Modifikasi PS tiasa nolak degradasi nuklease sareng ningkatkeun interaksi ubar asam nukléat sareng protéin plasma.Kapasitas mengikat, ngirangan laju bersihan ginjal sareng ningkatkeun satengah umur.
▲Transformasi phosphorothioate (sumber gambar: rujukan 4)
Sanajan PS bisa ngurangan afinitas asam nukléat jeung gén target, modifikasi PS leuwih hidrofobik jeung stabil, jadi masih mangrupa modifikasi penting dina interfering jeung asam nukléat leutik jeung asam nukléat antisense.
3. Modifikasi ring lima anggota ribosa
Modifikasi tina cingcin lima-anggota tina ribosa disebut modifikasi kimia generasi katilu, kaasup bridged asam nukléat-konci asam nukléat BNAs, péptida asam nukléat PNA, phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO, modifikasi ieu salajengna bisa ningkatkeun ubar asam nukléat Résistansi kana nucleases, spésifisitas affinity, jsb.
4. modifikasi kimiawi lianna
Pikeun ngaréspon kana kabutuhan béda ubar asam nukléat, panalungtik biasana ngalakukeun modifikasi sareng transformasi dina basa sareng ranté nukléotida pikeun ningkatkeun stabilitas obat asam nukléat.
Sajauh ieu, sadaya ubar nargetkeun RNA anu disatujuan ku FDA mangrupikeun analog RNA anu direkayasa sacara kimia, ngadukung utilitas modifikasi kimiawi.Oligonukléotida untaian tunggal pikeun kategori modifikasi kimiawi spésifik béda ngan dina urutan, tapi aranjeunna sadayana gaduh sipat fisik sareng kimia anu sami, sahingga gaduh farmakokinetik sareng sipat biologis umum.
Pangiriman sareng administrasi ubar asam nukléat
Ubar asam nukléat anu ngan ukur ngandelkeun modifikasi kimiawi masih gampang didegradasi sacara gancang dina sirkulasi getih, henteu gampang akumulasi dina jaringan target, sareng henteu gampang nembus sacara efektif kana mémbran sél target pikeun ngahontal tempat tindakan dina sitoplasma.Ku alatan éta, kakuatan sistem pangiriman diperlukeun.
Ayeuna, vektor ubar asam nukléat utamana dibagi kana véktor viral jeung non-viral.Urut ngawengku adenovirus-associated virus (AAV), lentivirus, adenovirus jeung retrovirus, jsb Éta kaasup carrier lipid, vesikel jeung kawas.Tina sudut pandang obat anu dipasarkan, vektor virus sareng pembawa lipid langkung dewasa dina pangiriman obat mRNA, sedengkeun ubar asam nukléat leutik ngagunakeun langkung seueur operator atanapi platform téknologi sapertos liposom atanapi GalNAc.
Nepi ka ayeuna, kalolobaan terapi nukléotida, kalebet ampir sadaya obat asam nukléat anu disatujuan, parantos dikaluarkeun sacara lokal, sapertos panon, sumsum tulang tonggong, sareng ati.Nukléotida biasana polyanion hidrofilik badag, sarta sipat ieu hartina maranéhna teu bisa gampang ngaliwatan mémbran plasma.Dina waktu nu sarua, ubar terapi basis oligonucleotide biasana teu bisa meuntas panghalang getih-otak (BBB), jadi pangiriman ka sistim saraf pusat (SSP) mangrupakeun tantangan salajengna pikeun ubar asam nukléat.
Perhatos yén desain urutan asam nukléat sareng modifikasi asam nukléat ayeuna janten perhatian para panalungtik di lapangan.Pikeun modifikasi kimiawi, asam nukléat dirobah kimiawi, desain runtuyan asam nukléat non-alami atawa perbaikan, komposisi asam nukléat, konstruksi véktor, métode sintésis asam nukléat, jeung sajabana Mata pelajaran teknis umumna subjek aplikasi dipaténkeun.
Candak coronavirus anyar salaku conto.Kusabab RNA na mangrupikeun zat anu aya dina bentuk alami di alam, "RNA tina coronavirus anyar" sorangan henteu tiasa dipaténkeun patén.Nanging, upami panaliti ilmiah ngasingkeun atanapi ékstrak RNA atanapi fragmen anu henteu dipikanyaho dina téknologi tina coronavirus anyar pikeun kahiji kalina sareng nerapkeunana (contona, ngarobih kana vaksin), maka asam nukléat sareng vaksin tiasa dipasihan hak patén saluyu sareng hukum.Salaku tambahan, molekul asam nukléat anu disintésis sacara artifisial dina panilitian koronavirus anyar, sapertos primer, panyilidikan, sgRNA, vektor, sareng sajabana, sadayana mangrupikeun objék anu tiasa dipaténkeun.
Pungkasan biantara
Béda jeung mékanisme ubar kimia molekul leutik tradisional jeung ubar antibodi, ubar asam nukléat bisa manjangkeun kapanggihna ubar nepi ka tingkat genetik saméméh protéin.Éta foreseeable yén kalayan perluasan kontinyu indikasi jeung pamutahiran kontinyu pangiriman jeung modifikasi téhnologi, ubar asam nukléat bakal popularize leuwih penderita panyakit tur sabenerna jadi kelas sejen produk ngabeledug sanggeus ubar kimia molekul leutik jeung ubar antibodi.
Bahan rujukan:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/dementia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Guru Hikmah."Analisis paténabilitas obat asam nukléat"
4. CICC: ubar asam nukléat, waktuna geus datang
Produk patali:
waktos pos: Sep-24-2021
