Kalayan ngembangkeun téknologi biologi molekular anu terus-terusan, hubungan antara mutasi gen sareng cacad sareng panyakit parantos nampi pamahaman anu langkung jero.Asam nukléat geus narik loba perhatian alatan poténsi hébat maranéhna pikeun aplikasi dina diagnosis jeung pengobatan kasakit.Ubar asam nukléat nujul kana fragmén DNA atanapi RNA anu disintésis sacara artifisial kalayan fungsi pengobatan panyakit.Ubar sapertos kitu tiasa langsung nindakkeun gén target anu nyababkeun panyakit atanapi mRNA target anu nyababkeun panyakit, sareng maénkeun peran dina ngubaran panyakit dina tingkat gén.Dibandingkeun jeung ubar molekul leutik tradisional jeung ubar antibodi, ubar asam nukléat bisa ngatur éksprési gén kasakit-ngabalukarkeun ti akar, sarta mibanda ciri "nyampurkeun gejala jeung curing akar ngabalukarkeun".Ubar asam nukléat ogé gaduh kaunggulan anu jelas sapertos efisiensi tinggi, karacunan rendah, sareng spésifisitas anu luhur.Kusabab ubar asam nukléat fomivirsen natrium munggaran diluncurkeun dina 1998, seueur obat asam nukléat parantos disatujuan pikeun pengobatan klinis.
Ubar asam nukléat ayeuna aya di pasar sacara global kalebet asam nukléat antisense (ASO), RNA interfering leutik (siRNA), sareng aptamers asam nukléat.Iwal aptamers asam nukléat (anu bisa ngaleuwihan 30 nukléotida), ubar asam nukléat biasana oligonucleotides diwangun ku 12 nepi ka 30 nukléotida, ogé katelah ubar oligonucleotide.Sajaba ti éta, miRNAs, ribozymes na deoxyribozymes ogé geus ditémbongkeun nilai ngembangkeun hébat dina pengobatan sagala rupa panyakit.Ubar asam nukléat parantos janten salah sahiji widang anu paling ngajangjikeun dina panalungtikan sareng pamekaran biomedis ayeuna.
Conto ubar asam nukléat disatujuan
Asam nukléat antisense
Téknologi antisense mangrupikeun téknologi pangembangan ubar anyar dumasar kana prinsip komplementasi dasar Watson-Crick, ngagunakeun fragmen DNA atanapi RNA komplementer khusus anu disintésis atanapi disintésis ku organisme pikeun sacara khusus ngatur ekspresi gen target.Asam nukléat antisense ngabogaan runtuyan basa pelengkap RNA udagan sarta husus bisa ngabeungkeut eta.Asam nukléat antisense umumna ngawengku DNA antisense, RNA antisense jeung ribozim.Di antarana, alatan karakteristik stabilitas tinggi na low ongkos DNA antisense, DNA antisense nempatan posisi dominan dina panalungtikan ayeuna jeung aplikasi ubar asam nukléat antisense.
Fomivirsen sodium (ngaran dagang Vitravene) dikembangkeun ku Ionis Novartis.Dina Agustus 1998, FDA disatujuan pikeun pengobatan retinitis cytomegalovirus dina penderita immunocompromised (utamana penderita AIDS), jadi ubar asam nukléat munggaran dipasarkan.Fomivirsen ngahambat éksprési protéin parsial CMV ku cara ngabeungkeut mRNA husus (IE2), ku kituna ngatur éksprési gén virus pikeun ngahontal éfék terapi.Nanging, kusabab mecenghulna terapi antiretroviral efisiensi tinggi, anu parantos ngirangan jumlah pasien, dina taun 2002 sareng 2006, Novartis ngabatalkeun otorisasi pasar obat Fomivirsen masing-masing di Éropa sareng Amérika Serikat, sareng produkna parantos ditunda ti pasar.
Natrium Mipomersen (ngaran dagang Kynamro) mangrupikeun ubar ASO anu dikembangkeun ku perusahaan Perancis Genzyme.Dina Januari 2013, FDA disatujuan pikeun pengobatan hypercholesterolemia familial homozygous.Mipomersen ngahambat éksprési protéin ApoB-100 (apolipoprotein) ku ngariung ApoB-100mRNA, ku kituna sacara signifikan ngirangan koléstérol lipoprotein dénsitas rendah manusa, lipoprotein dénsitas rendah sareng indikator sanésna, tapi kusabab efek samping sapertos karacunan ati, 13 Désémber 2012, EMA ogé nampik penjualan obat dina dinten anu sami.
Dina Séptémber 2016, Eteplirsen (ngaran dagang Exon 51) dikembangkeun ku Sarepta pikeun pengobatan Duchenne muscular dystrophy (DMD) disatujuan ku FDA.Pasién DMD teu tiasa normal nganyatakeun protéin anti-atrofik fungsional kusabab mutasi dina gén DMD dina awak.Eteplirsen husus ngabeungkeut exon 51 tina RNA pre-messenger (Pre-mRNA) protéin, ngaluarkeun exon 51, sarta restores sababaraha gén hilir Éksprési normal tina, transkripsi jeung tarjamah pikeun ménta bagian tina dystrophin, ku kituna pikeun ngahontal pangaruh terapi.
Nusinersen mangrupikeun ubar ASO anu dikembangkeun ku Spinraza pikeun pengobatan atrofi otot tulang tonggong sareng disatujuan ku FDA dina 23 Désémber 2016. Dina 2018, Inotesen dikembangkeun ku Tegsedi pikeun pengobatan amyloidosis transthyretin turunan sawawa disatujuan ku FDA.Taun 2019, Golodirsen, dikembangkeun ku Sarepta pikeun pengobatan distrofi otot Duchenne, disatujuan ku FDA.Éta gaduh mékanisme tindakan anu sami sareng Eteplirsen, sareng situs tindakanna janten exon 53. Dina taun anu sami, Volanesorsen, dikembangkeun babarengan ku Ionisand Akcea pikeun pengobatan hyperchylomicronemia familial, disatujuan ku Badan Obat Éropa (EMA).Volanesorsen ngatur métabolisme trigliserida ku cara ngahambat produksi apolipoprotein C-Ⅲ, tapi ogé gaduh efek samping pikeun nurunkeun tingkat trombosit.
Defibrotide mangrupa campuran oligonukleotida mibanda sipat plasmin dikembangkeun ku Jazz.Éta ngandung 90% DNA untai tunggal DNA sareng 10% DNA untai ganda.Ieu disatujuan ku EMA dina 2013 sarta salajengna disatujuan ku FDA pikeun pengobatan urat hépatik parna.Kasakit occlusive.Defibrotide tiasa ningkatkeun kagiatan plasmin, ningkatkeun aktivator plasminogen, ngamajukeun régulasi thrombomodulin, sareng ngirangan ekspresi faktor von Willebrand sareng inhibitor aktivator plasminogen pikeun ngahontal épék terapi.
siRNA
siRNA nyaéta sempalan leutik RNA kalayan panjang husus sarta runtuyan dihasilkeun ku motong target RNA.SiRNAs ieu sacara khusus tiasa nyababkeun degradasi target mRNA sareng ngahontal épék silencing gen.Dibandingkeun sareng ubar molekul leutik kimiawi, pangaruh silencing gén ubar siRNA ngagaduhan spésifisitas sareng efisiensi anu luhur.
Dina 11 Agustus 2018, patisiran ubar siRNA munggaran (ngaran dagang Onpattro) disatujuan ku FDA sareng diluncurkeun sacara resmi.Ieu mangrupikeun salah sahiji tonggak utama dina sajarah pangembangan téknologi interferensi RNA.Patisiran dikembangkeun babarengan ku Alnylam sareng Genzyme, anak perusahaan Sanofi.Éta mangrupikeun ubar siRNA pikeun pengobatan amyloidosis anu dimédiasi tiroksin turunan.Dina 2019, givosiran (ngaran dagang Givlaari) disatujuan ku FDA salaku ubar siRNA kadua pikeun pengobatan porphyria hépatik akut di déwasa.Dina 2020, Alnylam ngembangkeun ubar tipe I primér pikeun pengobatan barudak boh déwasa.Lumasiran kalawan oxaluria tinggi ieu disatujuan ku FDA.Dina Désémber 2020, Inclisiran, dikembangkeun babarengan ku Novartis sareng Alnylam pikeun pengobatan hiperkolesterolemia sawawa atanapi dislipidemia campuran, disatujuan ku EMA.
Aptamer
Aptamers asam nukléat nyaéta oligonukléotida nu bisa ngabeungkeut rupa-rupa molekul udagan saperti molekul organik leutik, DNA, RNA, polipéptida atawa protéin nu mibanda afinitas jeung spésifisitas tinggi.Dibandingkeun jeung antibodi, aptamers asam nukléat boga ciri sintésis basajan, ongkos handap sarta rupa-rupa target, sarta boga poténsi lega pikeun aplikasi ubar dina diagnosis kasakit, pengobatan sarta pencegahan.
Pegaptanib mangrupikeun ubar aptamer asam nukléat munggaran anu dikembangkeun ku Valeant pikeun pengobatan degenerasi macular anu aya hubunganana sareng umur baseuh sareng disatujuan ku FDA di 2004. Salajengna, éta disatujuan ku EMA sareng PMDA dina Januari 2006 sareng Juli 2008 sareng dipasarkan.Pegaptanib ngahambat angiogenesis ngaliwatan kombinasi struktur spasial sareng faktor pertumbuhan endothelial vaskular pikeun ngahontal épék terapi.Saprak harita, éta geus encountered kompetisi ti ubar sarupa Lucentis, sarta pangsa pasar na geus turun pisan.
Ubar asam nukléat parantos janten titik panas dina ubar klinis sareng pasar ubar énggal kusabab pangaruh kuratif anu luar biasa sareng siklus pangembangan pondok.Salaku ubar anu muncul, éta nyanghareupan tantangan nalika nyanghareupan kasempetan.Kusabab ciri-ciri eksogénna, spésifisitas, stabilitas sareng pangiriman asam nukléat anu épéktip parantos janten kriteria utama pikeun nangtoskeun naha oligonukleotida tiasa janten ubar asam nukléat anu épéktip.Épék di luar target sok janten titik konci ubar asam nukléat anu teu tiasa dipaliré.Sanajan kitu, ubar asam nukléat bisa mangaruhan éksprési gén ngabalukarkeun kasakit tina akar, sarta bisa ngahontal spésifisitas runtuyan dina tingkat single-basa, nu boga ciri "nyampurkeun cukang lantaranana jeung ngubaran gejala".Dina panempoan variabilitas beuki loba panyakit, ngan perlakuan genetik bisa ngahontal hasil permanén.Kalayan perbaikan kontinyu, kasampurnaan sareng kamajuan téknologi anu aya hubunganana, ubar asam nukléat anu diwakilan ku asam nukléat antisense, siRNA, sareng aptamers asam nukléat pasti bakal nyababkeun gelombang énggal dina pengobatan panyakit sareng industri farmasi.
Referens:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Analisis pasar ubar asam nukléat di nagara kuring sareng tindakan pencegahan[J].Jurnal Cina Téknik Biologis, 2021, 41 (07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Kamajuan panalungtikan dina farmakologi obat asam nukléat dipasarkan [J].Cina Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51 (12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analisis efficacy jeung kamajuan panalungtikan ubar asam nukléat dipasarkan [J].Cina Journal of Narkoba Anyar, 2019, 28 (18): 2217-2224.
Ngeunaan panulis: Sha Luo, saurang panaliti sareng pamekaran ubar Cina, ayeuna damel pikeun perusahaan panalungtikan sareng pamekaran obat domestik ageung, sareng komitmen kana panalungtikan sareng pamekaran obat-obatan Cina énggal.
Produk patali:
waktos pos: Nov-19-2021
